Indiana, 1930. Ottie Lee, petite fille à l'enfance tourmentée, est devenue cette grande rousse plantureuse d'une beauté provocante, coincée entre un patron lubrique aux manières brutales et un mari jadis séduisant qui n'a d'yeux que pour la truie qu'il élève. Un soir d'été, elle embarque avec les deux hommes pour une odyssée à travers la campagne, direction Marvel, où ils entendent grossir les rangs de la foule chaotique qui se presse, pleine de ferveur, pour assister au lynchage de trois jeunes Noirs.

À l'autre bout de la route, dans le camp opposé, Calla Destry, une jeune métisse de seize ans qui aspire désespérément à échapper à la violence et à retrouver l'amant qui lui a promis une vie nouvelle, se dirige également vers Marvel, un vieux pistolet de l'armée dissimulé dans son panier, bien résolue à tenter l'impossible pour arrêter les lyncheurs.

Oppressant huis clos à ciel ouvert, voyage initiatique, «La Route de nuit» multiplie visions et rêveries pour éclairer deux femmes remarquables, impatientes de fuir les secrets qu'elles ont laissés derrière elles, qui traversent une Amérique déchirée par la peur et la haine. Deux femmes qui convergent l'une vers l'autre sans le savoir.