À Lonesome Dove, Texas, les héros sont fatigués. Augustus McCrae et Woodrow Call ont remisé leurs armes après de longues années passées à combattre les Comanches. En cette année 1880, pourtant, l'aventure va les rattraper lorsqu'ils décident de voler du bétail au Mexique et de le convoyer jusque dans le Montana pour y établir un ranch. Commence alors un immense périple à travers l'Ouest, au cours duquel le convoi affrontera de violentes tempêtes, des bandes de tueurs et d'Indiens rebelles... et laissera de nombreux hommes derrière lui.